2004 год, Людендорф, Северный Янктон. Профессиональные грабители и лучшие друзья — Майкл Таунли, Тревор Филипс и Брэд Снайдер совершают налет на местный банк. Ограбление удается, но при отходе машина попадает в аварию, и героям приходится убегать пешком. Но Брэда и Майкла подстреливает агент ФРБ (игровая пародия на ФБР) — Дейв Нортон. Тревору удается сбежать.

Но, как выясняется позже, смерть Майкла была инсценирована, он до ограбления вступил в программу по защите свидетелей, начал сотрудничество с ФРБ и, ради спасения себя и своей семьи, завел друзей в засаду. Он получает от ФРБ дорогой особняк, деньги и, чтобы выживший Тревор его не нашел, Майкл меняет свою фамилию «Таунли» на «де Санта».

Действие игры переносится в 2013 год, в Лос-Сантос, штат Сан-Андреас. Майкл имеет напряженные отношения с семьей: его жена Аманда постоянно тратит его деньги и изменяет ему, сын Джимми помешан на видеоиграх и наркотиках, а дочь Трейси пытается попасть в телевидение, в частности в порно-индустрию. Майкл ходит на сеансы к психотерапевту Исайе Фридлендеру, который по его мнению, ему совсем не помогает.

На улице к Майклу обращаются двое афро-американцев — Франклин Клинтон и его друг Ламар Дэвис и спрашивают адрес одного дома. Они угоняют у владельца этого дома два спорткара для работодателя Франклина Симона Етаряна — хозяина автомобильного салона. В салоне Симон продает в кредит внедорожник сыну Майкла Джимми. Но вскоре Симон поручает Франклину выкрасть машину из дома Майкла «за просрочку». Франклин пробирается в дом и угоняет машину. Но на заднем сидении оказывается Майкл, который приставляет пистолет к голове Франклина и заставляет въехать в окно автосалона Етаряна. Майкл избивает Симона за мошенничество, Франклин теряет работу.

Франклин предлагает свои услуги Майклу. Сына Майкла, Джимми, похищают некие бандиты вместе с яхтой Майкла, которую Джимми пытался им продать. Майкл с Франклином спасают Джимми, но яхту упускают. Майкл, застукав Аманду в постели с её тренером по теннису, гонится за ним вместе с Франклином до его дома и, привязав опоры дома к своему пикапу, обрушивает его на землю. Но выясняется, что это был дом подруги главаря мексиканской мафии в Лос-Сантосе, Мартина Мадрасо. Майкл должен за ремонт два с половиной миллиона, и ему приходится вернуться к ограблениям. Он находит своего старого друга, Лестера Креста. Франклин также помогает своему другу Ламару, который связан с группировкой Chamberlain Gangster Families, которой противостоит банда Ballas. Из тюрьмы возвращается один из почётных членов Families, Гарольд «Стретч» Джозеф, с которым Франклин имеет напряженные отношения. Также Ламар отдает Франклину на попечение своего пса Чопа.

Майкл и Лестер подготавливают ограбление ювелирного магазина «Vangelico». Вместе с Франклином и другими членами банды, Майкл совершает налет на магазин и выносит около пяти миллионов долларов. Он расплачивается с Мартином, и вместе с Франклином решает залечь на дно.